院士辟径   生物分子厘机理

——痹祺胶囊开启传统中药的现代化之路（二）

中国工程院院士张伯礼（左一）率天津中医药大学一行莅临京万红药业指导工作

中国中医研究院院长、天津中医药大学校长、中国工程院院士张伯礼以自己中医药兼通的深厚底蕴，高屋建瓴的科学思想，结合现代医药开发的前沿信息，慧眼识英，将痹祺胶囊确定为天津中药大品种系统开发项目之一，通过二次开发和研究，运用高通量与高内涵筛选相结合的细胞分子药理学、现代临床药理学等研究手段，展开了对痹祺胶囊的系列研究，证明了其在免疫、软骨代谢环节的作用，最终揭示了痹祺胶囊免疫调节、软骨保护的作用机制，使痹祺胶囊在现代中药研究中再次登顶，成为现代中药的金标准。

尽管中药在我国已有数千年临床应用历史，但截至目前，中成药在世界各地尚未成功注册。欲将中药在世界范围推广普及，就要讲清中药在体内的作用机理。但讲清中药在体内的作用机理谈何容易，典型中药多为复方制剂，每一味药含有多种成分，而中药的精妙之处还在于君臣佐使的配伍，几味中药相互作用后协同、制约或改性，作用机理远较西药复杂得多。由于中药化学成分的复杂性，致使我们无法像西医那样阐明其在体内发挥疗效的药效物质基础，这严重制约了中药走向国际市场的步伐，成为实现中药现代化的主要瓶颈。

循证医学的科学论据已经证明了痹祺胶囊在临床治疗上的安全有效，然而以传统中医药理论描述的产品功效，在实际的临床使用中却让毫无中医药基础的西医无所适从，其临床定位不清的弊病，影响了对其科学合理的使用。怎样依靠现代科学技术，通过严格的科学实验，准确地阐述其作用机理，使这个历史经典名方在现代医疗中重新焕发出青春活力？面对这个制约中成药做大做强的共性问题，企业在思考，中医药学家同样在思考。

院士推荐  二次开发首入围

中药产业是天津市的优势产业之一，天津是我国中药现代化的发祥地和先行军，第一个中药酊剂、片剂、软胶囊、滴丸等都首创于天津。天津中药素以品种多、剂型全、疗效确切享誉国内外，但截至2005年，在全国年销售额过亿的59个中药品种中，天津只占3席。经张伯礼院士等专家的分析，发现多数品种销售额无法实现突破、市场占有率偏低的原因，与科技含量偏低、现代研究薄弱有关，表现在许多新型实用技术在生产和制剂工艺方面应用不足、质控水平偏低、多数品种市场定位不准确、药效作用机制缺乏深入研究、企业整体创新能力有待提高、市场营销策略有待创新等方面。因此名优中成药亟须做大和做强。

2002年10月，科技部等八部委发布了《中药现代化发展纲要》。天津在国内率先提出了形成具有市场竞争优势的现代中药企业、开发疗效确切的现代中药品种、构筑中药创新体系的总体目标，成立了由市内外两院院士、知名专家组成的咨询委员会和专家委员会；2003年，围绕落实规划纲要的任务和措施，出台了天津市中药现代化行动方案，企业、大学和科研院所积极参与，结成了产学研联盟。

张伯礼院士讲中药现代化

在这一大背景下，2006年，张伯礼院士创造性地提出了“名优中成药二次开发”战略。天津市组织实施“天津市现代中药大品种群系统开发项目”，首次由政府提供政策和资金支持，采取产学研结合，企业具体运作的合作运作模式，计划通过三年时间，平均每年出资2000万元，重点支持20-30个中成药大品种系统开发。该项目被列入天津市20项自主创新产业化重大项目。项目将那些疗效显著、市场前景广阔的品种作为培育的重点，通过资源整合、技术升级，应用先进适用技术解决制约中药品种做大做强的共性关键技术问题，增加产品科技含量，从传统中药品种临床定位及优势评价、处方优化、药效物质及作用机理、有效成分提取及制剂工艺、质量控制、规范的临床研究、市场营销等方面进行全面深入的二次开发，并经过快速扩散和技术外溢，改变企业的产品结构，提高企业的生产水平，探索传统名优中药的现代化提升新模式，构建天津市中药大品种集群，最终实现本市中药现代化水平的全面提升，实现中药产业的持续增长。

作为“天津市现代中药大品种群系统开发项目”的首倡人和负责人，张伯礼院士凭着对痹祺胶囊的深入了解和科研成果数据，推荐痹祺胶囊成为首批项目品种，开启了痹祺胶囊科研的新篇章。于是由张伯礼院士领衔，通过细胞分子药理学、现代临床药理学研究，科学地证实了中药不同于西药的多靶点作用特点，使痹祺胶囊在全国同类中药中占据学术领先地位，唱响了痹祺胶囊现代化的进行曲。

抗炎镇痛  君臣佐使配伍妙

风湿病包括现代医学的100多种疾病。在世界范围内的110余种医学疑难病中，风湿病就占了其中的10%左右。风湿类疾病的常用西药包括激素类、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂等。这些药物虽然疗效确切，但由于此类疾病需要长期用药，西药副作用较大的弊端，令医生和患者心有顾虑。而中药素来副作用小，传统中药痹祺胶囊可以通过良好的疗效医治风湿病患者的长期病痛。类风湿关节炎是以累及外周小关节为主的对称性多关节的慢性炎症性疾病，可有关节外的系统性损害。痹祺胶囊治疗类风湿关节炎在临床上已被广泛应用，有大量文献报道证明痹祺胶囊对膝骨性关节炎、风湿关节炎、镇痛、抗炎、调节免疫细胞等有明显疗效，但还没有阐明痹祺胶囊作用机制及其君臣佐使的不同组合配伍的规律，没有完整的临床前药效报告。

张伯礼院士通过深入分析处方、了解临床情况后发现：痹祺胶囊的处方独具特色，其具有补益作用的成分不同于一般的活血化淤或者祛风除湿方剂，并据此设计出了符合其复方特点的抗炎镇痛、促进血液循环作用、免疫调节及软骨保护作用的研发思路。

痹祺胶囊处方由10味药组成，配伍经典，非常具有代表性。它独具特色的是以马钱子为君药，同时以四君子汤做基础。方中马钱子通络止痛，消肿散结；地龙清热通络，镇痉；党参能补中益气，治气短心悸等；白术祛风寒湿痹、健脾生肌，改善筋脉弛缓；丹参有活血化淤之功效；川芎性温，活血行气，祛风止痛功能显著；三七性微温，行淤止血，消肿定痛。诸药配合，有通经活络、推陈致新之功，可用于四肢麻木、关节疼痛、半身不遂、口眼歪斜、跌打损伤等症。

在分析配方的基础上，课题组人员按君、臣、佐、使不同配伍组合对大鼠服用痹祺胶囊，测定了实验性类风湿关节炎大鼠血清中数据。结果表明，单独一味君药马钱子，以处方中的服用量，其镇痛、消肿作用并不明显，单独使用臣、佐、使药其镇痛、消肿作用均不明显；只有君+臣+佐+使（全方）组无论对大鼠的镇痛作用还是肿胀的消肿作用均非常明显。

可见，只有君药、臣药、佐药、使药共同配伍才能明确地发挥其镇痛消炎作用。这一实验充分证明了痹祺胶囊君药马钱子的止痛作用以及臣、佐、使与君药的协调、互补作用。

纲举目张  免疫调节新发现

在祖国医学里，凡有补益人体气血阴阳不足的作用、能治疗各种虚证、增强人体质、提高抗病能力的药物，称为补益药。张伯礼院士认为，痹祺胶囊来自于以补益为主的八珍汤的古方，并在此基础上又增加了几味活血通络的药和止痉的药。因此痹祺胶囊属于补益的中药，含有大量调节机体免疫功能的有效成分，像很多补益中药一样，都有助于免疫修复、免疫调节。作为张伯礼院士的弟子，天津中医药大学第一附属医院风湿科刘维主任承担了痹祺胶囊免疫作用机制的研究。其实，早在2000-2001年刘维主任就带领课题组作为组长单位，参与了由天津中西医结合风湿病专业委员会组织开展的痹祺胶囊临床再验证工作。

结合自己长期的用药体会，刘维主任非常认可张伯礼院士关于痹祺胶囊的定位分析，其抗炎止痛作用毋庸置疑，这一点通过显著改善患者的晨僵时间、疼痛、肿胀，以及降低血沉方面均得到了证实。但让刘主任感到意外的是，痹祺胶囊对类风湿因子等免疫指标也有不错的改善。那它的作用机制到底是怎样的？这方面前期的科研一片空白。“从免疫指标做研究！”张院士纲举目张的提示让刘主任决定要用科学的实验数据揭开这个谜底。

为了论证痹祺胶囊在免疫调节上的作用，刘主任安排了多项课题研究：包括“痹祺胶囊对类风湿性关节炎细胞因子影响的研究”“痹祺胶囊对RA患者免疫功能的影响”等。首先，课题组从动物实验着手，发现痹祺胶囊的抗炎镇痛效果甚至可以和一种临床常用的抗炎药相媲美。通过免疫组化研究发现，痹祺胶囊具有调节和维持免疫细胞动态平衡的免疫调节作用。接下来进一步对细胞炎性因子的影响试验，证实了痹祺胶囊能降低造成软骨破坏和关节损伤的炎性因子的水平，这就意味着痹祺胶囊存在抑制类风湿对关节损伤的作用。要知道，类风湿性关节炎患者如果病情得不到有效控制，三年内关节破坏率可达70%。在对类风湿性关节炎患者按时点观察各项免疫指标的改善情况时，又有了令刘主任倍感意外的发现：一般人提到中药，往往认为有起效慢的缺陷，按照以往临床经验推测，尤其在免疫调节的起效时间上痹祺胶囊应该比西药慢，但实验的结果却彻底颠覆了所有人的经验主义认识，痹祺胶囊免疫调节作用的发挥并不比西药慢。这样的结果让刘主任连呼“想不到”，他们在临床上使用痹祺胶囊治疗类风湿更有信心了。

精深钻研  软骨保护再突破

痹祺胶囊免疫调节机制的初步揭示不光令课题组兴奋，同样让张伯礼院士非常满意，又一次用科学的研究手段、客观的实验数据说明了传统中医药在现代医疗中的存在价值。西医是立足于解剖生理病理，是一种分析的科学；而中医是从宏观上把握人体的状况，是一个整体科学，也是一个还原科学。所以从这两个科学来看，是站在不同的角度来分析人体健康，不同层次上来把握人体的健康，所以两者应该是不能互相取代，而优势是可以互补的。

与此同时，张伯礼院士站在中药国际化的高度，站在天津的角度又对课题组提出了更高的要求：痹祺是一个有1800多年历史的非常有特色的处方，这么一个长寿品种，如何让它持续增长，把它开发成一个天津市的代表药物，希望课题组的研发工作进一步做精做深。同时，张院士又具体指出：骨关节炎是老年人的常见病，60—75岁发病率超过50％；75岁以上更是高达80％。而我国正步入老龄化国家的行列，60岁以上的老年人已经超过了1亿，估计骨关节炎患者超过了5000万；而且近年来，骨关节炎又出现了年轻化的趋势，高发人群已经是年龄段在45—55岁的中年人。骨关节炎治疗难度较大，是当前医生面临的难题和急切需要研究的课题之一。痹祺胶囊的大样本临床表明，痹祺胶囊对骨关节炎有确切的疗效，能明显改善症状，而且有持续改善的效果。这类疾病的发生和发展与骨和软骨的代谢、损伤修复有密切的关系，课题组如果从这个角度研究探讨出痹祺胶囊对骨、软骨代谢及损伤修复的干预作用，将具有重要的意义。

为了达到院士做精做深的要求，由崔元璐、柳占彪两位科研专家加盟的课题组，经过近三年的潜心研究，通过病理组织形态、免疫组化等观察和血液指标的检测，证明了痹祺胶囊具有保护软骨的作用。同时通过对软骨细胞增殖及代谢影响的研究，从细胞和分子水平揭示出了痹祺胶囊对软骨细胞生成和修复的促进作用以及其作用机理。通过和对照药物的对比研究，找出了痹祺胶囊治疗骨性关节炎的特色和优势点。

在张伯礼院士的指导下，天津中医药大学运用高通量与高内涵筛选相结合的细胞分子药理学、分子生物学、现代临床药理学等研究手段，对痹祺胶囊对软骨组织、细胞的药理作用机理进行研究与探讨，应用流式细胞分析、实时定量RT-PCR技术对痹祺胶囊的药理药效作用进行分析与讨论，最终揭示了痹祺胶囊免疫调节、保护软骨损伤的作用机制，以基础研究带动临床研究，为痹祺胶囊的临床合理用药提供了充分的理论依据。

“痹祺胶囊对骨、软骨代谢及损伤修复的干预作用”研究结果，不但用现代技术和语言解释及阐明了痹祺胶囊的作用机制，而且科学地证实了中药不同于西药的多靶点作用特点，为痹祺胶囊治疗骨关节疾病提供了科学依据，使其临床定位更加具体明确。这种新的研发模式效果显著，使痹祺胶囊在全国同类中药中占据学术领先地位。