世界首个大复方中药研究的破冰之旅（一）

国家自然科学基金项目确立中药痹祺胶囊“金标准”地位

刘昌孝，药代动力学专家。研究员、博士生导师。出生于湖南省郴州市永兴县。1965年北京医学院药学专业毕业。现任天津药物研究院学术委员会主任和名誉院长，释药技术与药代动力学国家重点实验室主任，国家纳米研究院纳米生物医药评价研究中心主任，并担任中国药典委员会执行委员，天津药学会会长、天津药理学会理事长、国际外源物代谢研究会（ISSX）中国办事处主任。

刘昌孝研究员是我国药代动力学的学科开拓者和学科带头人之一。1968年建立了国内第一个药代动力学实验室，1975年在国内第一次将药代动力学研究用于新药评价，1980年出版了国内第一本药代动力学专著，1995年创建国内第一个部级药代动力学重点实验室，2003年创建第一个省部共建国家药代动力学重点实验室。“实用药物动力学计算程序研究”被发表在国内外的4500多篇研究论文应用和引用。刘昌孝院士长期致力于新药研究，自1986年以来，承担并参与国家和省部重大研究项目，如国家863、973、国家科技攻关、国家新药基金项目和国家自然科学基金项目等50余项，领导完成近150个新药的药代动力学研究，负责本院新药研究，获15个新药证书。获得省部、国家和国际科技成果奖励36项次。在国内外发表论文350多篇，在国内外出版中英文版学术专著17本。曾评为省市先进工作者和劳动模范、全国劳动模范及获得香港紫荆花医学成就奖，1992年获国务院津贴，2003年当选中国工程院院士。

天津达仁堂京万红药业有限公司（以下简称京万红药业）多年来坚持以继承名优中药产品为宗旨，长期不懈地坚持和努力进行痹祺胶囊科研开发的精神，促使刘昌孝院士领衔的国家自然科学基金会重点资助的复方中药药代动力学研究项目，最终选择痹祺胶囊作为研究模型中药，并将课题命名为“确有疗效的中药痹祺胶囊的药代动力学研究”。

在没有可借鉴的经验，没有可模仿的实验模式的情况下，刘昌孝院士组织和带领科研团队，集思广益，科学创新实验方法，严谨思路，精益求精，历时四年艰苦奋斗，突破瓶颈，终于顺利完成了这一史无前例的中药科研破冰之旅。

2007年伊始，由中国工程院刘昌孝院士领衔的国内首例复方中药药代动力学研究项目——国家自然科学基金会重点资助“确有疗效的中药痹祺胶囊的药代动力学研究”项目组正式开始科学研究工作。

然而，作为国内首例复方中药药代动力学研究项目，没有可借鉴的前人经验，没有可模仿的实验模式，一切都要从头开始，摸着石头过河。在困难面前痹祺胶囊能否经受住考验，刘昌孝院士带领的科研团队能否顺利解读出传统古方中药的药物机理，阐明其在体内发挥疗效的药效物质基础和药物代谢动力学原理，完成这一史无前例的中药科研破冰之旅？

中药复方善变  科研利剑直指要害

用于科研的模型中药确定了，面对痹祺胶囊的十味中药：马钱子（调制粉）、党参、白术、三七、茯苓、丹参、川芎、牛膝、地龙、甘草，从哪里着手，用什么方法进行分析研究才能取得最科学严谨的数据，达到预想的目标？

中药的药代动力学是借助于动力学原理，研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律及其体内时量——时效关系，并用数学函数加以定量描述的一门边缘学科。我国中药药动学研究始于上世纪60年代，早期以生物效应法为主，近十多年来渐渐以血药浓度测定方法为主的中药药动学研究方法的发展，使得中药基础性研究更加深入。世界先进科学技术的应用，要求中国的中药药动学研究有较高水平面对外部的挑战，对于基础性研究的要求也在不断提升。刘昌孝院士领衔的由天津药物研究院、中国科学院大连化学物理研究所和湖北大学药物学精英组成的科研团队，广泛搜索中医药和世界先进药动学研究资料，深入对比研究，以期确定最佳的实验路径和方法。等待他们的是深奥繁复的巨系统，处处都是未被攻关的处女地，困难重重。

中药制剂，特别是中药复方制剂成分复杂，绝大多数有效成分未明或干扰因素太多，缺乏体内微量定量分析方法，而辨证论治、君臣佐使等原则正是中医用药的精髓。离开中医药整体观，单纯追求西药化，将使中药药代动力学研究的路子越走越窄。

基于此，刘昌孝院士明确指出，课题组成员必须深度掌握中医中药的相关理论，开拓思路，在科研中运用多学科的研究手段，设计新的有效成分研究方法、复方制剂配伍理论研究方法、药代动力学方法和安全性评价方法，阐明中药有效组分的产生、吸收、分布和代谢过程，确定活性物质的存在，建立中药提取物、胃肠道代谢物、血清或肝代谢物等化学指纹图谱。通过药效物质基础研究中药的现代内涵，认识中药的活性成分与作用机制，以及安全性和“增效减毒”作用机理等，从中医药整体观上全面阐述，使中医药理论为各国药学同行所理解，促进中药的国际化。

抓住君臣佐使  神奇配伍是科学

痹祺胶囊是典型的中药复方制剂，由马钱子（调制粉）、党参、白术、三七、茯苓、丹参、川芎、牛膝、地龙、甘草等十味药组成，配伍关系较复杂。

中药配伍理论是在中药药性指导下进行中医临证组方的传统理论，是我国历代医家在千百年漫长实践中升华的规律总结，包括“君、臣、佐、使”理论、“七情”理论、“十八反”和“十九畏”等理论，其中“君、臣、佐、使”理论是复方配伍理论的重要组成部分。

“君、臣、佐、使”理论即从多元用药角度论述各药在方中的地位及配伍后的性效变化规律，高度概括了中药遣药组方的原则。“君药”指对处方中的主证或主病起主要治疗作用的药物。“臣药”是辅助君药加强治疗主病和主证，并对兼病或兼证起治疗作用的药物，药力小于君药。“佐药”一为佐助药，用于治疗次要兼证的药物；二为佐制药，用以消除或减缓君药、臣药的毒性或烈性的药物；三为反佐药，即根据病情需要，使用与君药药性相反而又能在治疗中起相成作用的药物。“使药”一为引经药，引方中诸药直达病所的药物；二为调和药，即调和诸药的作用，使其合力祛邪，药力较小，用量亦轻。“君、臣、佐、使”的组方结构较明确地反映了静态方剂与证候、治法整体上的统一。

应用中药药代动力学阐述中药配伍理论的科学性非常重要。中药配伍理论研究包括方剂配伍的科学性和合理性，即复方中起作用的药物及其相互作用，药物的量的域值，各药物间的最佳比例关系；更深层次的有效成分配伍结构的研究，解释中药复方的作用机制，更准确的阐明其配伍结构的合理性；中药复方的拆方研究，为全方药理作用和作用机制研究提供视角，有助于阐明中药复方的配伍组成原理及作用机制，刘昌孝院士根据中医理论和组方原理，提出研究组方“君、臣、佐、使”相互影响的点——线——面——体结合的研究思路和模式，从而解释“君、臣、佐、使”各味药在方中的地位和作用，找到配伍针对其不同功效形成的最佳比例，为阐明配伍合理性，确定最优配比，提高中成药质量和指导临床用药提供科学依据。

反复拆方组合  彰显痹祺神奇疗效  

痹祺胶囊处方源自汉代名医华佗传世验方“一粒仙丹”，其弟子吴普的后人代代相传1800多年，于1983年由后人吴香山无偿把“一粒仙丹”的药方捐献给了国家，落户京万红药业，1991年定名为痹祺胶囊。痹祺胶囊具有益气养血、祛风除湿、活血止痛的功效，临床用于治疗风湿、类风湿关节炎，骨性关节炎、颈椎病、肩周炎、骨质增生、腰椎间盘突出、腰肌劳损、髌骨软骨病、急慢性软组织损伤和血栓性浅静脉炎等病症，临床已经证实疗效确切。

风湿、类风湿关节炎等慢性病，在中医中属于痹证范畴。痹祺胶囊是治疗风湿骨关节疾病的代表药方。方中马钱子（调制粉）为君药，党参、白术、茯苓和丹参为臣药，以三七、川芎、牛膝、地龙相佐，加之使药甘草调和诸药，充分体现了君臣佐使的组方原则。

科研人员根据刘昌孝院士“从中药整体观念认识中药的复杂性”的研究思路出发，将痹祺胶囊按君、臣、佐、使的配伍关系进行拆方组合试验，10味药拆方，按照君药、君药+臣药、君药+佐药、君药+使药等重新组合后被分为14组，分别重复进行药效学试验。

第一阶段的研究结果是令人振奋的，试验证实痹祺胶囊全方配伍组相较于任何一个拆方组，无论在抗炎镇痛消肿，还是在免疫调节方面均表现出更强的药效作用。特别是发现了马钱子在不同组合中的药代动力学试验中所发挥的功效是不同的，而让科研人员更加意外的是，将痹祺胶囊中除君药外的其他9味药分别和君药配伍，结果发现没有任何一个单味药成分能够带来这样神奇的变化。如此看来，这种变化的奥妙还是痹祺胶囊复方整体配伍的结果。在实验中科研人员发现，痹祺胶囊的主要活性成分马钱子碱能够发生代谢激活反应。催化其代谢激活的药物代谢酶为CYP3A4。尽管如此，痹祺胶囊里其他的一些活性成分，如甘草次酸、原人参二醇、原人参三醇等能够抵制CYP3A4介导的生物激活途径，从而减弱马钱子碱的代谢激活。

经过反复实验，科研人员给出如下结论：“按照中药复方配伍的‘君、臣、佐、使’原则，对痹祺胶囊进行拆方配伍的药代动力学研究，首次发现士的宁和马钱子碱在单体组和君药组的药动力学参数没有显著差别，而痹祺胶囊全药组能够显著延长士的宁和马钱子碱的血药浓度达峰时间，降低峰浓度，并显著延长有效浓度在体内的滞留时间，但不影响其吸收总程度。表明痹祺胶囊复方中除君药外的其他配伍组分影响了士的宁和马钱子碱在大鼠体内的药动力学行为，差异主要体现在吸收过程。结果表明臣药组和佐药组均能显著延长士的宁和马钱子碱的达峰时间，延缓吸收，继续将臣、佐药拆方的单味药组与君药配伍，未见明显的药代动力学差异。该研究首次提示了臣、佐、使药相互作用对君药药动学的影响，体现了痹祺胶囊复方配伍中的科学性。”

“通过以上研究，了解马钱子效应成分化学单体、君药以及痹祺胶囊全方口服给药后士的宁和马钱子碱在大鼠体内的药代动力学特点，分析君药及全方与化学单体的药动学参数的差异；再通过拆方比较，阐明痹祺胶囊复方配方的相互作用，并从药物吸收和分布的角度，探讨复方配伍对士的宁和马钱子碱体内ADME过程影响的关键环节，为揭示痹祺胶囊复方配伍的阐明复方科学性，促进临床合理应用提供可靠的科学依据，也为研究中药及其复方的药代动力学探索思路。”

首战告捷，这一突破进一步证实了院士的复方中药创新研究理论，在成千上万的中药复方中选择痹祺胶囊作为模型中药的前瞻性和正确性，痹祺胶囊作为现代中药研究金标准实至名归。